Maladies rares : les leucodystrophies, maladies génétiques de la «substance blanche» du cerveau.

La Fondation de l’AP-HP soutient les travaux de recherche du Pr Odile BOESPFLUG-TANGUY, Généticienne et Neuropédiatre, et du Dr Imen DORBOZ en génétique moléculaire, à l’hôpital pédiatrique Robert-Debré AP-HP. Elles témoignent des avancées permises par la mobilisation des donateurs.

Sur quelles maladies rares travaillez-vous à l’AP-HP ?

Nous travaillons sur les leucodystrophies, qui sont un groupe de maladies génétiques rares qui affectent la « substance blanche » du cerveau. Située au centre du cerveau, cette substance doit son nom à la présence d’une gaine de lipides (la myeline), qui enveloppe les nerfs. Elle se développe activement au cours des deux premières années de vie mais mature tout au long de la vie. Carrefour des réseaux de fibres nerveuses, elle joue un rôle clé dans le fonctionnement du système nerveux central, régulant nos fonctions motrices, nos apprentissages mais aussi l’adaptation à l’environnement.  

Les leucodystrophies peuvent avoir un début à tout âge y compris en anténatal. Leur présentation clinique très variable dépend du stade du développement du cerveau. Plus fréquentes chez l’enfant, elles entravent sévèrement le développement moteur ou les apprentissages. Certains patients n’y survivent malheureusement pas. Après l’adolescent et chez l’adulte les premiers symptômes sont souvent des troubles de la régulation des émotions puis une dégradation motrice associée à une démence progressive. Leur reconnaissance et leur classification repose sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau qui permet de déceler des anomalies du signal de la substance blanche. Les confrontations clinico-radiologiques indispensables au diagnostic et pronostic se font en lien étroit avec le service de radiopédiatrie de l’Hôpital Robert-Debré (Dr Monique Elmaleh)

Quels sont les principaux objectifs de vos travaux de recherche ?

La complexité de la substance blanche explique la grande variabilité des anomalies génétiques, potentiellement responsables, et donc les difficultés à mettre en évidence le gène en cause. Notre travail est centré depuis plus de 20 ans sur l’identification de ces gènes. Il a suivi l’évolution des techniques d’analyse du génome. Jusqu’aux années 2000, cette approche avait pour but de tester un gène ou un groupe de gènes, du fait de leur implication suspectée dans la pathologie humaine étudiée. Les techniques de séquençage à haut débit (NGS) que nous avons développé depuis 10 ans, en lien avec le laboratoire de diagnostic moléculaire (Dr Severine Drunat) de l’Hôpital Robert Debré, a permis l’identification plus rapide des anomalies responsables de la maladie. Nous sommes ainsi passés de 30 gènes analysés de façon individuelle à plus de 150 gènes analysés de façon simultanée.  Nous découvrons non seulement de nouvelles anomalies sur des gènes déjà connus mais aussi de nouveaux gènes.

L’identification de l’anomalie génétique en cause permet tout d’abord de « mettre un nom » sur la maladie. Elle permet aussi d’évaluer le risque de récidive dans la famille pour des grossesses futures (conseil génétique) et de proposer potentiellement un diagnostic anténatal. Connaitre les gènes en cause a permis des avancées majeures dans la compréhension du fonctionnement de la substance blanche. Plus nous comprenons ce fonctionnement, mieux nous accompagnons les patients et leurs familles.

Plus récemment nous sommes passés de l’identification du « gène pour comprendre » au « gène pour guérir ». De nouveaux traitements en particulier de thérapie génique ont pu émerger pour prévenir voir améliorer les formes plus sévères. Deux sont en cours d’homologation par les autorités de santé mais de nombreuses recherches sont en cours y compris dans notre laboratoire (UMR1141, NeuroDiderot, équipe NeuroDev.)

Comment les donateurs de la Fondation de l’AP-HP vous ont-ils aidés ?

Nous avons été soutenus à l’initiative d’une famille,  après la perte de leur petite fille (découvrir le témoignage des donateurs)

Grâce aux dons qu’ils ont effectués à la Fondation de l’AP-HP, nous avons pu mener des analyses génétiques NGS très poussées (exomes) pour 16 familles, en un temps réduit. Les exomes représentent une infime partie de notre code génétique mais ils concentrent la majorité des mutations mises en cause dans les maladies génétiques. Nous avons pu faire des diagnostics chez tous les patients et identifiés deux gènes nouveaux. C’est un vrai soulagement pour les patients de pouvoir déjà comprendre le mal dont ils souffrent, tout comme d’entrevoir vers quelle thérapie se tourner.

Pour en savoir plus :
http://brain-team.fr/les-membres/les-centres-de-reference/leucodystrophies/
https://www.neurodiderot.com/equipes

Si vous souhaitez soutenir ce projet, vous pouvez télécharger le bulletin de don dédié

Vous pouvez soutenir la Fondation de l’AP-HP en cliquant ici.